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letzte änderung am 1. november 2006
Der MDR1-Defekt ist ein Defekt im MDR1-Gen, der bei einigen Hunderassen verbreitet ist. Dadurch kommt es zu einer mangelhaften oder fehlenden Synthese eines bestimmten Proteins, was zu einer Überempfindlichkeit gegenüber manchen Arzneimitteln führt. Besonders häufig ist der Defekt bei Collies. Auch einige Vogelarten, Regenbogenforellen, Schildkröten, Chamäleons, Krokodile und zahlreiche Jungtiere bis zur 4. Lebenswoche gehören zu "Risikogruppen". Entdeckung des Gendefekts Erst mit der Generierung einer Knockout-Maus, bei der das MDR1A-Gen ausgeschaltet wurde, gelang die Aufklärung dieser Überempfindlichkeit. Bei Gabe von Ivermectin als Mittel gegen Parasiten kam es bei mdra1(-/-) Mäusen, nicht jedoch bei mdr1a(+/-) oder mdr1a(+/+) Mäusen zu Todesfällen. Bei Untersuchungen der verstorbenen Mäuse konnte im Gehirn eine 87-fach höhere Ivermectin-Konzentration nachgewiesen werden. Bei einer Untersuchung eines an Ivermectin verstorbenen Collies wurde ebenfalls eine stark erhöhe Ivermectin-Konzentration im Gehirn festgestellt. Der Verdacht, dass bei manchen Hunden eine Mutation im MDR1-Gen vorliegt, lag also nahe. Bei Untersuchungen der genetischen Sequenzen des MDR1 eines Beagles und eines Ivermectin-sensitiven Collies wurden Mutationen in der Sequenz des Collies festgestellt. Diese führten dazu, dass die Synthese des MDR1-Proteins abbricht. Aufgrund seiner Lokalisation im Leserahmen für das MDR1-Protein wird der Defekt als nt230(del4) MDR1-Mutation bezeichnet. Bei weiteren Untersuchungen konnte dieser Gendefekt bei verschiedenen Hunderassen nachgewiesen werden. Symptome, Diagnostik und Folgen für das Tier Bei nicht vom Defekt betroffenen Tieren dient dieses Protein u. a. dazu, körperfremde Stoffe wie Arzneimittel aus dem Körper herauszutransportieren. Es besteht also eine Art Resistenz gegenüber unerwünschten Nebenwirkungen – die sogenannte Multiple Drug Resistance. Bekannt sind bisher die Auswirkungen auf die Blut-Hirn-Schranke. Bei dieser Grenze zwischen den Hirnblutgefässen und dem Hirnnervengewebe stellt ein sogenannter MDR1-Transporter eine Schutzbarriere für das Gehirn dar. Dieser Transporter ist Teil der Blut-Hirn-Schranke und befindet sich normalerweise auf der Oberfläche der Endothelzellen (Zellen, die die Wände der Blutgefäße auskleiden). Er sorgt dafür, dass toxische Verbindungen und Arzneistoffe in den Gehirnkapillaren zurückgehalten werden und nicht in das Gehirn eindringen können. Besteht nun bei einem Hund der MDR1-Defekt, fehlt der Transporter und der Schutz funktioniert nicht mehr. Bei betroffenen Tieren können daher nach der Verabreichung von bestimmten Wurmkuren, Durchfallmitteln oder Antibiotika starke neurotoxische Nebenwirkungen auftreten - bis zum Tod. Bei Mäusen, bei welchen der MDR1-Transporter bewusst ausgeschaltet wurde, traten nicht nur Ivermectin, sondern auch zahlreiche andere Arzneistoffe bis zu 90-fach mehr ins Gehirn als bei Vergleichstieren mit intakter Blut-Hirn-Schranke. Diese Stoffe sind auch eine potentielle Gefahr für einen vom MDR1-Defekt betroffenen Hund. Mögliche Symptom für diesen Gen-Defekt ist die Überempflindlichkeit des Hundes gegenüber bestimmten Arzneimitteln. Da die Gabe dieser Mittel bei betroffenen Hunden allerdings zum Tode führen kann, wird eine Untersuchung aller Hunde betroffener Rassen empfohlen. Die Universität Gießen bietet einen Test auf MDR1-Mutationen an. Zu diesem Zweck nimmt der Tierarzt dem zu untersuchenden Hund eine kleine Menge Blut ab (1ml EDTA-Blut) und sendet diese Probe an die Universität. Mit Hilfe eines genetischen Tests wird die Blutprobe dann auf ein Vorliegen der MDR1-Mutation untersucht, dass Ergebnis wird dem Hundehalter mitgeteilt. Ist der Hund vom Defekt betroffen, dürfen beispielsweise bestimmte Wurmkuren und Flohschutzmittel nicht mehr verabreicht werden. Auch bei Durchfall oder Herzerkrankungen eingesetzte Medikamente können weitreichende unerwünschte Nebenwirkungen haben. Bekannt ist eine Überempfindlichkeit bislang für die Wirkstoffe Ivermectin, Doramectin, Moxidectin (nur bei oraler Anwendung) und Loperamid, Milbenmycinoxim darf nur unter exakter Dosierung eingesetzt werden. Generell sollte der behandelnde Tierarzt über den Defekt informiert werden. Bisher sind Überempfindlichkeiten nur bei Hunden mit homozygoter Vererbung des MDR1-Defektes (MDR1 -/-) bekannt, sie können aber auch bei heterozygoter Vererbung (MDR1 +/-) bisher noch nicht ganz ausgeschlossen werden, gelten allerdings als unwahrscheinlich. Bei Spaziergängen ist darauf zu achten, dass der Hund keinen Kot von beispielsweise Pferden zu sich nimmt, da dieser einen der gefährlichen Wirkstoffe in unveränderter Form enthalten kann. Auswirkungen auf die Zucht Ist der MDR1-Genotyp zweier Zuchttiere bekannt, kann bereits eine theoretische Voraussage über die MDR1-Genotypen der Nachkommengeneration getroffen werden. Betroffene Tiere mit dem Genotyp MDR1(-/-) können aus einer Kreuzung der Genotypen MDR1(+/-) x MDR1(+/-), MDR1(+/-) x MDR1(-/-) oder MDR1(-/-) x MDR1(-/-) entstehen. Bei Kreuzung der Genotypen MDR1(+/+) x MDR1(-/-), MDR1(+/+) x MDR1(+/-), und MDR1(+/+) x MDR1(+/+) entstehen dagegen keine betroffenen MDR1(-/-) Tiere, aber ausser bei MDR1(+/+) x MDR1(+/+) unter Umständen wieder Merkmalsträger.
Betroffene Rassen
Quellen und Literatur Schinkel AH, Smit JJ, van Tellingen O, Beijnen JH, et al. 1994. Cell 77:491-502. Geyer, J. et al.: MDR1-Defekt. Multiple Medikamentenüberempfindlichkeit bei Britischen Hütehunden. Kleintier knkret, 9(3)/2006, S. 16-20. Ivermectin-Unverträglichkeit: Gendefekt nicht nur beim Collie VETimpulse, 17/2006, S. 5
Weblinks http://www.vetmed.uni-giessen.de/pharmtox/mdr1_defekt/genotyp_mi_mi.html Arzneimittleliste Von „http://de.wikipedia.org/wiki/MDR1-Defekt“
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